El film narra como una chica de California, Susan, sufre el impacto de un meteorito cargado de mugre galáctica y misteriosamente crece hasta 49 pies. Inmediatamente, se la considera un monstruo y se la nombra Ginormica. El ejercito entra en acción, la captura y la mantiene en un recinto del gobierno. Entonces, el mundo descubre entonces que el gobierno ha estado durante años reuniendo en silencio un grupo de monstruos formado por el brillante Dr. Cockroach, el mitad mono, mitad pez The Missing Link, el gelatinoso e indestructible B.O.B. y la larva de 350 pies llamada Insectosaurus. Su confinamiento, sin embargo, acabará antes de tiempo, cuando un misterioso robot alien llega a la Tierra y empieza a arrasarlo todo. Como ultimo recurso, bajo la guía del General W.R. Monger y siguiendo las desesperadas ordenes del presidente, el variopinto grupo de monstruos es llamado a la acción para combatir los aliens y salvar el mundo de la inminente destrucción.
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